A freqüência cardíaca (FC) elevada é um marcador de risco cardiovascular. Estudos anteriores sugerem que a ivabradina, um agente inibidor do nó sinusal, reduz os desfechos em portadores de Doença Arterial Coronária (DAC) ou Insuficiência Cardíaca (IC) com disfunção sistólica e FC persistentemente elevada.
O SIGNIFY foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, em que a ivabradina foi adicionada à terapia padrão recomendada pelas diretrizes, em 19.102 pacientes com DAC estável. Os participantes do estudo, foram recrutados a partir de 1.139 centros em 51 países entre 12 de outubro de 2009 e 30 de abril de 2012, idade média 55 anos, com doença arterial coronariana estável, documentada e tratada, sem nenhuma evidência de insuficiência cardíaca clínica. Eles tinham que estar em ritmo sinusal, ter uma freqüência cardíaca de repouso de 70 batimentos por minuto ou mais em duas leituras consecutivas, e pelo menos um grande ou dois pequenos fatores prognósticos adversos. Desses, 12.049 eram pacientes sintomáticos, com angina limitante para atividades habituais [≥ classe II pela Canadian Cardiovascular Society). Os pacientes foram selecionados para receber placebo ou ivabradina, numa dosagem ajustada conforme necessário para 5, 7,5, ou 10 mg duas vezes ao dia com base na frequência cardíaca e bradicardia. A FC alvo era entre 55 e 60 bpm, (dose máxima de 10 mg duas vezes ao dia). O desfecho primário foi composto de morte por causas cardiovasculares ou infarto do miocárdio não-fatal.
Em 3 meses, a FC média obtida foi de 60,7 ± 9,0 bpm no grupo ivabradina, e 70,6 ± 10,1 bpm no grupo placebo. Depois de um período de acompanhamento médio de 27,8 meses, não houve diferença significativa na incidência do desfecho primário composto entre os grupos (6,8% e 6,4%; HR 1,08; IC95% 0,96-1,20, p=0,20 nos grupos ivabradina e controle, respectivamente). Os desfechos secundários isolados de morte cardiovascular e infarto do miocárdio não-fatal também foram similares entre os grupos. O uso de ivabradina, foi associado a um aumento na incidência do desfecho primário morte cardiovascular ou infarto do miocárdio não-fatal entre os pacientes com angina limitante para as atividades diárias (CCS ≥ II), mas não entre aqueles assintomáticos ou com angina não-limitante (p=0,02 para interação).
Em relação aos desfechos de segurança, a medicação associou-se de forma significativa a um aumento da incidência de eventos adversos sérios, incluindo eventos que levaram à retirada da droga. É importante notar que o grupo intervenção também apresentou maior taxa de bradicardia sintomática (7,9% vs 1,2%, p<0,001) e fibrilação atrial (5,3% vs 3,8%, p<0,001).
Os autores do estudo concluíram que a ivabradina, quando adicionada ao tratamento padrão de pacientes com DAC estável sem IC clínica, não oferece benefícios a longo prazo. Como o efeito cardiovascular primário da ivabradina é reduzir a FC, estes resultados sugerem que a FC elevada é apenas um marcador de risco, mas, não um determinante capaz de modificar resultados clínicos em pacientes com doença arterial coronária estável sem insuficiência cardíaca. Em portadores de miocardiopatia isquêmica com disfunção ventricular, no entanto, devem prevalecer os resultados do estudo SHIFT que demonstram redução de eventos cardiovasculares, inclusive mortalidade, em portadores de disfunção ventricular que mantem taquicardia a despeito do uso de betabloqueadores.
Referência: NEJM
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